近日,哈佛和麻省理工学院等科研人员在Nature Genetics上发表了题为“Clinical
use of current polygenic risk scores may exacerbate health
disparities”的文章,提出当前多基因风险评分的临床应用可能会加剧健康差异。

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作者:唐凤 来源: 中国科学报 发布时间:2019/3/26 10:10:35 选择字号:小
中 大 摒弃基因组研究的“傲慢与偏见”

多基因风险评分(Polygenic Risk
Scores,PRS)是指依据个体基因突变,评估其罹患癌症、心血管疾病及2型糖尿病等疾病的风险评估工具。目前,多项关于PRS的研究成果在Nature
Genetics上发表,引发全球广泛关注。然而,由于目前PRS对于欧洲血统的个体比其他血统的个体具有更高的准确度,因此为PRS的临床应用带来了伦理和科学的挑战。由于全基因组关联研究是以欧洲为中心开展的,所以其结果在不同血统的适用性方面,不可避免会存在差异。因此,不同于临床生物标志物和处方药,可能在其他血统人群中适用,而在欧洲血统人群中效果欠佳,PRS的临床应用将使具有欧洲血统的人群从中受益。尽管非欧洲的样本量很小,早期多样化努力为解决这一不同血统个体之间的不平衡带来了希望。为了更加充分和公平地发挥PRS的潜力,必须在基因研究中优先考虑容纳更大的多样性,并且必须公开概要统计数据,避免那些已经极度缺乏健康服务的个体被进一步拉大健康差距。(摘译自Nature
Genetics, Published: 29 March 2019)

js金沙官网登入,从测试中得到的专业风险评分,计算一个人的完整DNA序列,基因组的累积效应,可以可靠地预测心脏疾病的人谁尚未有心脏发作,根据新的研究循环:基因组学和精密医学,一个美国心脏协会杂志。

眼皮肤白化病是一种隐性的罕见的遗传疾病,视觉障碍通常严重,有的病人也会有眼球震颤的现象。该病在欧洲很少见,但在一些非洲地区相对频发。在非洲某些地区,白化病患者遭受了悲惨的迫害。基因研究可以帮助提高意识和减少歧视。

莫桑比克,一对白化病双胞胎。

该研究是最新的基于个体的整个基因组序列的多基因风险评分(PRS)作为生物标志物来预测发展冠状动脉疾病和心脏病发作的风险。一些已发表的研究已经在欧洲血统的人群中使用了具有高准确度的PRS。这项最新研究的研究人员着手确定结果是否会转化为不同的人口,在这种情况下是法国加拿大人。

目前,关于人类疾病的遗传研究,特别是大规模研究,主要基于欧洲血统人群。而种族多样性不足阻碍了人们充分理解人类疾病遗传结构的能力,并加剧了卫生不平等,甚至意味着人们将基因研究成果转化为临床实践或公共卫生政策的能力可能严重受损。或者更糟的是,这一切都是错误的。

眼皮肤白化病是一种隐性疾病,在欧洲很少见,但在一些非洲地区相对频发。在非洲某些地区,白化病患者遭受了悲惨的迫害。基因研究可以帮助提高意识和减少歧视。

研究人员研究了3,639名患有心血管疾病的加拿大法国成年人和7,382名无心脏病的成年人的两种类似PRS。他们发现,在其他人群中开发和测试的PRS也具有预测法国加拿大人心脏病的敏感性和特异性。

近日发表在《细胞》杂志人类遗传学特刊的一篇评论指出,尽管科学界努力将更多的少数种族纳入研究,但在人类基因组学研究中,欧洲血统的人群还是占绝大多数,而种族多样化的人群在很大程度上被排除在外。

图片来源:Giovanna Luccardi Sirugo, MD

使用非常大的有心脏疾病和无心脏病的数据集构建的PRS寻找影响疾病风险的DNA的遗传变化,而个体基因可能对疾病易感性的影响很小,Guillaume
Lettre博士说。该研究的主要作者,加拿大魁北克蒙特利尔蒙特利尔心脏研究所和蒙特利尔大学的副教授。PRS就像是对一个人的DNA中发现的整个遗传变异进行了快照,可以更有力地预测一个人的疾病风险。使用这个分数,我们可以更好地了解是否有人患心脏病的风险更高或更低。

而这种研究中的多样性缺乏给科学和医学带来了严重后果。研究人员认为,数据偏差限制了科学家对环境和遗传因素影响健康和疾病的理解,还限制了基于遗传学准确预测人类疾病风险以及开发可能更有效的新疗法的能力。

■本报记者 唐凤

早期预测将有益于心脏病的预防,最佳管理和治疗策略。由于PRS简单且相对便宜,因此它们在临床环境中的实施具有很大的前景。对于心脏病,早期检测可以导致简单而有效的治疗干预,例如使用他汀类药物,阿司匹林或其他药物。

量化偏见

目前,关于人类疾病的遗传研究,特别是大规模研究,主要基于欧洲血统人群。而种族多样性不足阻碍了人们充分理解人类疾病遗传结构的能力,并加剧了卫生不平等,甚至意味着人们将基因研究成果转化为临床实践或公共卫生政策的能力可能严重受损。或者更糟的是,这一切都是错误的。

该研究的结果也证实了原始报告显示PRS可以识别出心脏病高风险的约6%至7%的个体。Lettre表示,这种风险类似于家族性高胆固醇血症患者的高心脏病风险,这是一种罕见但严重的疾病,使人们容易摄入极高水平的低密度脂蛋白(LDL或坏)胆固醇,这使他们处于高风险心脏病发作。

该文章通讯作者之一、美国宾夕法尼亚大学人类遗传医学部高级研究员Giorgio
Sirugo在接受《中国科学报》采访时表示,人类遗传学是一个始于欧洲和美国的研究领域,科学家对引起疾病的基因感兴趣,并在自己周围收集样本。

近日发表在《细胞》杂志人类遗传学特刊的一篇评论指出,尽管科学界努力将更多的少数种族纳入研究,但在人类基因组学研究中,欧洲血统的人群还是占绝大多数,而种族多样化的人群在很大程度上被排除在外。

使用多基因风险评分,即使在正常人群中,我们也能找到风险与患有这种罕见疾病的人一样高的人,Lettre说。

“这不仅简化了收集工作,也能保证人口样本的统一性,并能满足审查小组的要求,从而增加获得资金的机会。但人们没有意识到由此产生了一系列偏见并延续多年,以至于我们现在可以感受到其负面影响。”他说。

而这种研究中的多样性缺乏给科学和医学带来了严重后果。研究人员认为,数据偏差限制了科学家对环境和遗传因素影响健康和疾病的理解,还限制了基于遗传学准确预测人类疾病风险以及开发可能更有效的新疗法的能力。

然而,PRS在预测已经患有心脏病的人的新事件方面表现不佳,可能是因为参与者年龄较大,76%的人接受他汀类药物治疗可能影响PRS表现。

Sirugo、该校人类进化遗传学家Sarah Tishkoff和凯斯西储大学医学院的Scott M.
Williams分析发现,截至2018年,全基因组关联研究中包括的个体有78%是欧洲人、10%是亚洲人、2%是非洲人、1%是西班牙裔以及少于1%的其他种族。

量化偏见

js金沙官网登入Cell:种族几种化缺点和失误限定基因成果转变。根据Lettre的说法,在PRS成为确定个人心脏病风险的主流之前,还需要做更多的研究。

Williams表示,人类基因组学研究中多样性的缺失可能加剧不同族群的健康不平等。例如,基于主要来自欧洲后裔的遗传学证据开发的新型靶向疗法,以及随后在欧洲后裔中开展的临床试验,在用于其他种族人群时,可能会出现类似不适用的问题。

该文章通讯作者之一、美国宾夕法尼亚大学人类遗传医学部高级研究员Giorgio
Sirugo在接受《中国科学报》采访时表示,人类遗传学是一个始于欧洲和美国的研究领域,科学家对引起疾病的基因感兴趣,并在自己周围收集样本。

下一步是在大型临床研究中长期测试遗传评分系统,以确定根据风险评分管理和治疗人是否能改善个体的心脏健康。研究人员还应进行研究,以更好地了解如何将多基因风险评分与其他已知风险因素(如血压,糖尿病和胆固醇水平)相结合,同时将这些研究扩展到非欧洲血统人群,他说。

人类的遗传变异可以解释成人类族群进化历史的差异,包括那些由现代人类“走出非洲”和所有后续事件导致的结果。因此,完整理解人类遗传学及其与疾病的关系就要求相关研究涵盖全部人类遗传变异。

这不仅简化了收集工作,也能保证人口样本的统一性,并能满足审查小组的要求,从而增加获得资金的机会。但人们没有意识到由此产生了一系列偏见并延续多年,以至于我们现在可以感受到其负面影响。他说。

js金沙官网登入Cell:种族几种化缺点和失误限定基因成果转变。js金沙官网登入Cell:种族几种化缺点和失误限定基因成果转变。美国心脏协会将多基因风险评分的使用命名为2018年心脏病和中风研究的最大进展之一。

不公平的危害

Sirugo、该校人类进化遗传学家Sarah Tishkoff和凯斯西储大学医学院的Scott M.
Williams分析发现,截至2018年,全基因组关联研究中包括的个体有78%是欧洲人、10%是亚洲人、2%是非洲人、1%是西班牙裔以及少于1%的其他种族。

最终,临床医生可以使用多基因风险评分以及家族史,胆固醇和血压来确定心脏病的风险。在一个人的生命早期使用它可以帮助临床医生更精确地定制治疗,旨在预防晚年心脏病发作,
Jennifer
Hall博士,美国心脏协会精密医学研究所所长。这种类型的研究是我们在精准医学研究所所做工作的基础。

js金沙官网登入Cell:种族几种化缺点和失误限定基因成果转变。“正如我们在评论中解释的,不同种族群体之间遗传结构的差异可能是由于人口的特定变异以及等位基因频率的变化,而这是基因漂移、局部选择或两者兼而有之的结果。”Sirugo说。

Williams表示,人类基因组学研究中多样性的缺失可能加剧不同族群的健康不平等。例如,基于主要来自欧洲后裔的遗传学证据开发的新型靶向疗法,以及随后在欧洲后裔中开展的临床试验,在用于其他种族人群时,可能会出现类似不适用的问题。

不仅在科学领域,而且在普通社区都有很多关于利用遗传学获取疾病风险信息的兴趣,Lettre说。这项研究令人兴奋,因为基因检测变得越来越强大,价格合理且容易实现

科学家已经知道,在复杂的疾病中,如阿尔茨海默氏症、心血管疾病、糖尿病和多发性硬化症等,不同人群的表现各不相同。然而,绝大多数大型国际遗传学研究都基于欧洲血统的样本;而在美国,研究通常集中在北欧血统的人身上。

人类的遗传变异可以解释成人类族群进化历史的差异,包括那些由现代人类走出非洲和所有后续事件导致的结果。因此,完整理解人类遗传学及其与疾病的关系就要求相关研究涵盖全部人类遗传变异。

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因此,Sirugo认为,将研究结果从一个群体转移到另一个群体确实是一个大问题。

不公平的危害

以多基因风险评分为例:这些评分是通过计算一个样本中成千上万个基因变异的影响程度,然后将它们组合并应用于其他个体的基因图谱,从而预测复杂疾病的风险。

js金沙官网登入Cell:种族几种化缺点和失误限定基因成果转变。正如我们在评论中解释的,不同种族群体之间遗传结构的差异可能是由于人口的特定变异以及等位基因频率的变化,而这是基因漂移、局部选择或两者兼而有之的结果。Sirugo说。

PRS已被用于评估欧洲个体高遗传风险的多基因疾病,如冠状动脉疾病和Ⅱ型糖尿病,但这些分数可能无法在不同人群中转移。

科学家已经知道,在复杂的疾病中,如阿尔茨海默氏症、心血管疾病、糖尿病和多发性硬化症等,不同人群的表现各不相同。然而,绝大多数大型国际遗传学研究都基于欧洲血统的样本;而在美国,研究通常集中在北欧血统的人身上。

Sirugo提到,英国最近一项针对精神分裂症的PRS研究显示,非洲人和非洲裔美国人的得分比欧洲人高10倍,但这并没有反映出真正的疾病风险,很可能只是与种族背景或类似因素有关。

因此,Sirugo认为,将研究结果从一个群体转移到另一个群体确实是一个大问题。

此外,药物基因学也提供了其他例子:解释某一特定药物在欧洲代谢差异的变异,以用来确定合适的用药剂量,但可能只解释了其他群体差异的一小部分。因此,在一些非欧洲人身上使用这些变体设定剂量将会产生误导,并具有潜在的危险影响。当涉及治疗时,使用不恰当的基因信息可能产生的后果更容易显现。

以多基因风险评分为例:这些评分是通过计算一个样本中成千上万个基因变异的影响程度,然后将它们组合并应用于其他个体的基因图谱,从而预测复杂疾病的风险。

Tishkoff说:“将整个族群排除在人类遗传研究之外,这在科学上是有害且不公平的。我们可能会错过种族多样化人群中那些在健康和疾病方面发挥重要作用的遗传变异,这可能对疾病的预防和治疗带来有害影响。”

PRS已被用于评估欧洲个体高遗传风险的多基因疾病,如冠状动脉疾病和Ⅱ型糖尿病,但这些分数可能无法在不同人群中转移。

建立信任

Sirugo提到,英国最近一项针对精神分裂症的PRS研究显示,非洲人和非洲裔美国人的得分比欧洲人高10倍,但这并没有反映出真正的疾病风险,很可能只是与种族背景或类似因素有关。

鉴于此,研究人员呼吁共同努力增加人类基因组研究的多样性,需要专项资助以纳入种族多样化人群和发展基础设施,在被忽视人群中开展临床和基因组学研究。当然,还有其他困难需要克服,比如,一些人群因过去的经历而产生的对生物医学研究的不信任。

此外,药物基因学也提供了其他例子:解释某一特定药物在欧洲代谢差异的变异,以用来确定合适的用药剂量,但可能只解释了其他群体差异的一小部分。因此,在一些非欧洲人身上使用这些变体设定剂量将会产生误导,并具有潜在的危险影响。当涉及治疗时,使用不恰当的基因信息可能产生的后果更容易显现。

“在许多情况下,招募不同的人口可能是困难的。例如,在某些情况下,由于过去的剥削经验导致一些社区对生物医学研究不信任。”Sirugo告诉《中国科学报》,“因此,建立信任是我们研究的一个重要部分。”

Tishkoff说:将整个族群排除在人类遗传研究之外,这在科学上是有害且不公平的。我们可能会错过种族多样化人群中那些在健康和疾病方面发挥重要作用的遗传变异,这可能对疾病的预防和治疗带来有害影响。

研究人员表示,地方伦理委员会在审查和批准研究计划、确保遵守准则和执行各种要求方面发挥着关键作用,能确保对研究对象的适当处理,以及地方利益攸关方在所有研究阶段的充分参与。

建立信任

此外,为了产生高质量的遗传关联,必须获得可靠的表型数据,这反过来又需要人员和足够的设施。在多样性可能是最大的地方,基础设施投资和专业培训是首要需求。

鉴于此,研究人员呼吁共同努力增加人类基因组研究的多样性,需要专项资助以纳入种族多样化人群和发展基础设施,在被忽视人群中开展临床和基因组学研究。当然,还有其他困难需要克服,比如,一些人群因过去的经历而产生的对生物医学研究的不信任。

“只要有可能,将涵盖不同种族个体充分表征的生物库与大范围健康记录联系起来,就可以用来研究疾病的遗传风险,从而为所有族群提供更好的医疗保障。”Sirugo说,“这些倡议需要政治意愿来改善资助和基础设施,以研究全球人口基因组和表型的多样性,未来基因组学和精准医学的成功有赖于此。”

在许多情况下,招募不同的人口可能是困难的。例如,在某些情况下,由于过去的剥削经验导致一些社区对生物医学研究不信任。Sirugo告诉《中国科学报》,因此,建立信任是我们研究的一个重要部分。

随着科技的不断发展,世界之间的联系越来越紧密,不久的将来,终能突破种种的限制。

研究人员表示,地方伦理委员会在审查和批准研究计划、确保遵守准则和执行各种要求方面发挥着关键作用,能确保对研究对象的适当处理,以及地方利益攸关方在所有研究阶段的充分参与。

此外,为了产生高质量的遗传关联,必须获得可靠的表型数据,这反过来又需要人员和足够的设施。在多样性可能是最大的地方,基础设施投资和专业培训是首要需求。

只要有可能,将涵盖不同种族个体充分表征的生物库与大范围健康记录联系起来,就可以用来研究疾病的遗传风险,从而为所有族群提供更好的医疗保障。Sirugo说,这些倡议需要政治意愿来改善资助和基础设施,以研究全球人口基因组和表型的多样性,未来基因组学和精准医学的成功有赖于此。

相关论文信息:DOI:10.1016/j.cell.2019.02.048

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