近日,美国哈佛医学院等科研机构的科研人员在Science上发表了题为“Reactivation
of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a
MYC-WWP1 inhibitory
pathway”的文章,研究人员发现了PTEN肿瘤抑制因子再激活的新途径,为抗肿瘤治疗提供了新的策略。

有这么一类神奇的蔬菜,叫做十字花科蔬菜。

学术经纬/报道

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PTEN(人类第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因)是一种有效的肿瘤抑制基因,可拮抗PI3K-AKT(原癌基因磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B)信号通路。PTEN是一种“专性单倍体不足的”肿瘤抑制基因,通常会出现单等位基因丢失、异常亚细胞定位以及诸如PTEN错构瘤肿瘤综合征(PTEN
hamartoma tumor
syndrome,PHTS)等。在小鼠中过表达PTEN后,肿瘤受到抑制且小鼠寿命得到延长。

曾经我们以为这些作用得益于它们中的膳食纤维,但是后来发现,

今日,顶尖学术期刊《科学》上刊登了一篇重磅论文。由哈佛大学科学家领衔的一支科研团队发现,西兰花等十字花科植物中的一种天然分子,真的可以抑制肿瘤生长!

js金沙官网登入新加坡国立化学家确认绿青花菜能抗癌,但前提是一天得吃5斤。图片来源:pixabay

研究人员通过免疫沉淀和质谱分析,发现HECT(E6结合蛋白C末端同源结构)型E3泛素连接酶WWP1(WW结构域E3泛连接酶1)为PTEN相互作用物。WWP1特异性地触发PTEN发生非降解的K27聚泛素化,抑制其形成二聚体和肿瘤抑制功能等。

是膳食纤维冒领了吲哚-3-甲醇的功劳

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js金沙官网登入新加坡国立化学家确认绿青花菜能抗癌,但前提是一天得吃5斤。来源:环球科学

WWP1常在多种癌症中过度表达,包括前列腺癌,乳腺癌和肝癌,这可能导致PTEN的多效性失活。研究人员发现,WWP1可以通过原癌基因MYC表达产物进行转录激活,此外对Myc前列腺癌小鼠模型或肿瘤细胞分别进行Wwp1基因敲除,均会重新激活PTEN的功能,并抑制PI3K-AKT信号通路和MYC相关肿瘤的发生。Wwp1的敲除显著降低了携带单等位基因PTEN或PTEN突变的小鼠成纤维细胞中PI3K-AKT活性。这些发现表明WWP1作用于MYC下游,并且对WWP1的扰动足以恢复PTEN的肿瘤抑制活性。

。这种在十字花科蔬菜中广泛存在的吲哚类物质,才是十字花科蔬菜在抗癌路上大展身手的无名英雄。

我们知道,癌症的发病有很多种原因,其中很多病例的背后是基因突变。如果致癌基因发生突变,变得过于活跃,就会驱动癌症的发生。同理,如果抑癌基因发生突变,失去功能,也一样会促进癌症的发展。

在一项发表于《科学》杂志的研究中,来自哈佛医学院的科学家发现,西兰花含有的3-吲哚甲醇分子确实可以阻碍肿瘤形成。除了西兰花,在许多十字花科的蔬菜中都能寻觅到这种分子的踪影,比如卷心菜和甘蓝等。不过研究人员也指出,需要每天吃上2.7kg的西兰花才能获得足够的抗癌分子。而I3C抗癌机制的发现,有望引导新一代抗肿瘤疗法的研发。

此外,研究人员通过结构模拟和生化分析,发现以西蓝花为代表的十字花科蔬菜中所含的吲哚-3-甲醇(I3C),是一种天然有效的WWP1抑制剂。它在Myc或Pten小鼠模型中通过对WWP1的药理性失活而重新激活PTEN,对PI3K-AKT信号通路诱导的肿瘤具有有效的抑制作用。(摘译自Science,
Published: 17 May 2019)

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在诸多抑癌基因中,PTEN是人类癌症里最常发生突变的基因之一。一旦它的功能受到影响,就会损害人体的抑癌能力。先前的研究也证实了这一点:人们发现,在癌细胞里,PTEN蛋白水平有着明显降低。这也从侧面说明,这种抑癌基因的确和癌细胞水火不容。

撰文丨杨心舟

js金沙官网登入新加坡国立化学家确认绿青花菜能抗癌,但前提是一天得吃5斤。西兰花,十字花科里的领头流量,(图源:wikipedia.org)

那么问题来了。如果我们能重塑PTEN的正常水平,是否就能释放它的抑癌活性,从而预防癌症发生?

在所有蔬果中,西兰花算得上是明星蔬菜了。不但许多营养健康学家一致支持其对健康有很大裨益,公众似乎也很容易接受西兰花具有神奇效果的言论。此外,西兰花也格外受到科学家的关注,美国国家癌症研究所已经把包括西兰花在内的许多十字花科蔬菜列为了具有防癌功效的蔬菜。

当然了,英雄的事迹已经被发现,肯定不能再继续低调下去了。今天,哈佛医学院的学者们在《科学》杂志上发表文章,宣布他们找到了吲哚-3-甲醇抑制癌症发展的相关通路,不仅让妈妈们有了更充分的理由让小朋友多吃蔬菜,也为癌症治疗提供了新的、充满潜力的靶点1]。

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js金沙官网登入,西兰花为何抗癌?

原来,在原癌基因的作用下,泛素连接酶E3表达升高,抢占了PTEN蛋白的位置,导致PTEN的抑癌功能受阻。而西兰花等十字花科蔬菜中含有的天然物质吲哚-3-甲醇可以抑制WWP1,激活PTEN的抑癌功能。

本研究的图示(图片来源:参考资料1])

西兰花含有丰富的类胡萝卜素、维生素C,E,K和矿物质。不过科学家指出这些十字花科蔬菜之所以具有抗癌功效,是因为一种被称作硫代葡萄糖苷(glucoinolates)的物质,这种物质也是让西兰花有刺激性气味、吃起来有苦味的原因。(这大概也是为什么许多人厌恶吃西兰花)不过在我们料理、咀嚼以及消化的过程中,这些硫代葡萄糖苷会被破坏,并形成更加活跃的分子,包括吲哚、异硫氰酸盐(isothiocyanates)等物质。其中,3-吲哚甲醇(indole-3-carbinol,I3C)是一种研究较为透彻的吲哚类物质。

果然是,神奇的西兰花。

为了回答这个问题,我们首先要知道为啥癌细胞里的PTEN活性会出现降低。在小鼠模型和人类细胞中,科学家们做了一系列的实验。通过免疫沉淀和质谱分析,他们发现一种叫做WWP1的E3泛素连接酶会与PTEN蛋白直接结合。而通过给PTEN蛋白添加泛素,WWP1能够阻碍PTEN的双聚化和膜定位,从而影响它的抑癌功能。

早在十几年前,就有科学家发现吲哚和异硫氰酸盐可以抑制动物模型中的肿瘤生长过程,它们可以保护细胞不受DNA损伤,抵抗细菌和病毒感染以及抵抗炎症。在一系列针对欧美人的大数据分析中,经常食用西兰花的欧美人群患前列腺癌的几率要比其他人低;一周食用5次西兰花等十字花科蔬菜的人群患肺癌风险会下降。

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js金沙官网登入新加坡国立化学家确认绿青花菜能抗癌,但前提是一天得吃5斤。有趣的是,WWP1在包括前列腺癌、乳腺癌、以及肝癌等多种癌症里,都会出现过表达的现象。这也再次证实它在癌症发病中扮演了重要的角色。

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js金沙官网登入新加坡国立化学家确认绿青花菜能抗癌,但前提是一天得吃5斤。通讯作者Pier Paolo Pandolf教授

js金沙官网登入新加坡国立化学家确认绿青花菜能抗癌,但前提是一天得吃5斤。顺着这个发现,科学家们很自然地想到,如果能抑制WWP1的功能,或许就能解放PTEN,让它重新恢复对癌症的抑制。通过分析WWP1的结构,并辅以模拟计算,科学家们发现一种叫做“吲哚-3-甲醇”(indole-3-carbinol,I3C)的天然化合物能有效抑制WWP1的功能,而I3C在西兰花等十字花科植物中非常普遍。

尽管这些大数据分析能够让我们看到食用西兰花与降低患癌风险之间的相关性,但包括I3C在内的这些物质究竟是怎么起到抗癌作用的,这才是科学家一直想要调查清楚的。之前仅有一些细胞模型实现发现,I3C可以减缓宫颈癌细胞的生长。而最新发表在《科学》上的研究,找到了I3C调控抑癌基因的活性的方式,这也是将西兰花与抗癌从基因层面联系起来的最直观证据。

既然要聊癌症,当然得从基因突变聊起。

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I3C与抑癌基因

原癌基因和抑癌基因这一对冤家,在健康人的体内,有各自负责的职务和功能,也是可以和谐共处的。但是,在表观遗传、外界环境等的影响下,基因发生突变,原癌基因表达升高,细胞增殖变得不受控制,这种时候,就需要抑癌基因出手了。

I3C在西兰花等十字花科植物里非常普遍(图片来源:Pixabay)

基因与肿瘤发生密切相关,细胞一系列基因和表观遗传物质发生改变后,会造成细胞功能紊乱,这也是肿瘤形成的最主要原因。而这其中最关键的基因就是原癌基因和抑癌基因,原癌基因获得功能或者抑癌基因失去功能都会造成肿瘤生成。目前,许多肿瘤治疗的手段都是针对原癌基因功能,而抑癌基因这块暂时处于空窗期。

PTEN就是抑癌基因中的一员。它编码的磷酸酶可以抑制癌症通路的激活,从而控制细胞增殖、生长和代谢2]。同时,PTEN的抑癌功能依赖于二聚体形式的存在,细胞膜上二聚体的形成和聚集对PTEN功能的激活起着至关重要的作用3]。

“我们发现了一个驱动癌症发展的重要成员,”本研究的通讯作者,哈佛医学院的Pier
Paolo
Pandolfi教授说道:“而这个酶能够被西兰花和其他十字花科中的一种天然化合物所抑制。”

PTEN则是一种非常经典的抑癌基因,其基因功能减弱后,立马就会让细胞产生与癌症相关的表征,因此PTEN作为抑癌的把门人具有重要意义。同时,PTEN是一种经常在人类癌症中出现突变的抑癌基因,通常在癌症病人中会下调、抑制或者沉默。

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当然,计算模拟的结果并不能当作最终结论。这种化合物能否抑制肿瘤生长,还需要通过动物实验来证实。于是,研究人员们选用了一种过量表达MYC的小鼠模型作为实验对象——基因调控网络的分析结果表明,过量表达MYC,就会在小鼠体内带来大量WWP1,从而损害抑癌能力,诱发癌症的发生。

在遗传过程中PTEN出现突变,会引起PTEN错构瘤综合征,患者会伴有发育障碍以及肿瘤易感性。2012年发表于《细胞》上的一项研究尝试增加了小鼠体内PTEN的表达量,这些小鼠的抗癌能力立刻变得更强,因此科学家也提出维持或适当增强PTEN的活性可以用于癌症治疗。

《科学》配发的评论

而I3C的治疗,真的可以抑制癌症!在这些小鼠模型中,只需接受一个月的I3C治疗,就能显着缩小肿瘤的体积。而生化实验也表明,I3C可以抑制WWP1对PTEN的泛素化修饰,从而让PTEN回到它应出现的部位,实行它应有的抑癌功能。

但身体复杂的基因网络中没有一种基因可以独立存在,各基因间必定会互相限制,互相干扰。PTEN蛋白的构象会特别地吸引到一种WW结构域泛素E3连接酶1,早前来自哈佛医学院的Pier
Paolo
Pandolfi团队已经注意到WWP1的升高会导致PTEN蛋白降解。这也意味着WWP1会影响PTEN的功能,而最近十几年的研究已经发现,许多癌症类型中WWP1都会过度表达。利用类似CRISPR的干扰技术,降低WWP1的表达可以恢复PTEN的功能。

但是,PTEN这个抑癌基因有些不争气,空有一身抑癌本领,但是诸多癌症中都可以观察到PTEN突变或表达量极低,这让研究人员心痒无比:如果能找个法子激活PTEN的抑癌功能,多好啊~

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Pier Paolo
Pandolf教授就是其中的一员,并且十分幸运,他不仅找到了给PTEN的抑癌功能使绊子的通路,还找到了能消除绊脚石的物质,就是来自十字花科蔬菜的天然产物,吲哚-3-甲酸。

一个月的I3C治疗,能够缩小小鼠肿瘤的体积(图片来源:参考资料1])

WWP1的蛋白构象,紫色部分显示了I3C可以结合的区域。

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这些结果也再次表明,在西兰花等十字花科植物中常见的I3C,能够以研究人员们所预期的方式,恢复PTEN的抑癌功能。

此外,体内还有一类与WWP1具有类似功能的泛素连接酶NEDD4-1,其同样可以降解PTEN。但是NEDD4-1会受到I3C的调控,也就是开始提到的西兰花中的分子。方式与WWP1调控PTEN如出一辙,因为I3C可以嵌入到NEDD4-1的功能结构域中起到调节作用。

先看一看完整通路,咱们接下来看图说话

这项研究在发表后,引来了许多关注。而《科学》杂志也特地为其撰写专题报道,介绍这一发现的潜在应用价值。

来自西兰花的抗癌启示

奇点糕在上边介绍过,PTEN原本是应该和自家兄弟结合成为二聚体的,但是,由于革命意志不够坚定,一不留神,它就被别的蛋白“勾搭”走了。

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Pandolfi想到,NEDD4-1与WWP1的该功能结构域很相似,因此I3C要对WWP1发挥作用是完全可能的。通过蛋白晶体结构分析,研究人员对WWP1进行了结构拆解,结果显示I3C同样可以结合到WWP1的N端中心结构域中。而如果将结合部分突变,即使加入I3C,PTEN的功能仍然会被WWP1给抑制。“我们发现了一种可以调控肿瘤生成的关键分子,并且其天然存在于西兰花和其他十字花科蔬菜中。”Pandlfi表示。

抢占了PTEN结合位置的这位仁兄就是大名鼎鼎的泛素连接酶E3-1。在研究人员对人前列腺癌细胞的分析中,它表现出了超强的与PTEN的结合能力,进一步的实验也证明了WWP1和PTEN在肿瘤细胞的结合。

《科学》杂志对这项研究做了专文介绍(图片来源:参考资料2];学术经纬注:论文中的I3C,在这里被写成了IC3)

在实测中,I3C可以显着抑制前列腺癌细胞的生长,这是一种比较癌细胞生长情况和速率的方法,在给与I3C处理后,肿瘤体的生长速率下降,肿瘤明显变小。除了体外模拟癌细胞生长,研究人员同样研究了患癌小鼠中肿瘤体的生长过程,同样地,肿瘤小鼠在I3C处理后也表现出肿瘤形成能力减弱的表现。实验表明,WWP1-PTEN这条成瘤通路确实受到了I3C的干扰。

就这样,抑癌蛋白PTEN被泛素化了,这完全限制了它再和其他蛋白结合的能力4],就算是和自家兄弟形成二聚体也不行。WWP1的过表达很明显地抑制了细胞膜上PTEN的募集,而失去了PTEN二聚体,癌症通路失去阻碍,奇点糕感觉都能听见肿瘤细胞的欢呼了。

当然,我们也需要强调,“来源于西兰花的分子”能够抑制癌症,并不代表“吃西兰花”就能预防癌症。本研究的第一作者Yu-Ru
Lee博士也指出,如果要按等量换算,要达到潜在的抗癌效果,每天大概要生食将近6斤十字花科的蔬菜,这显然并不现实。

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也正如Pandolfi教授所言,这一研究的意义,不在于“多吃西兰花”,而在于揭示了一条重要的信号通路,且提供了一个被证实的抗癌靶点。在这些发现下,我们有望开发出更有效,更专一的WWP1抑制剂,带来能真正抑制癌症的药物!

体内和体外实验都显示,I3C可以减缓肿瘤的形成

WWP1过表达抑制了细胞膜上PTEN的募集,从而激活癌症通路

参考资料:

尽管现在只是在小鼠中观察到了这种神奇现象,Pandolfi对此还是表示信心满满。“我们不仅发现了一条调控肿瘤生长的通路,更是提供了可以轻松抑制癌症的治疗方法。”采用CRISPR或者I3C来破坏WWP1的功能确实看起来不错,但是具体要使用多少剂量还需要进一步的研究来探讨。不过,文章的第一作者Yu-Ru
Lee表示,根据他们研究的数据来看,想要达到抗癌功效,你必须每天吃下6磅(相当于2.7千克左右)的十字花科蔬菜。

说完了抑癌基因,再来说一说原癌基因。

1] Yu-Ru Lee et al., , Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer
treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway, Science,
DOI: 10.1126/science.aau0159

尽管一天要吃下如此多的蔬菜不可能实现,不过定期食用西兰花获得的抗癌分子总是聊胜于无的。而且科学家从西兰花中的I3C获得的宝贵启示,或许也将开发出新一代的肿瘤治疗方法,说不定到时候也会被叫做西兰花疗法呢?

在肿瘤细胞中,原癌基因MYC的表达升高是十分常见的,这与更高的病理分级和预后不良相关5]。

2] Ramon Parsons, , Restoring tumor suppression, DOI:
10.1126/science.aax5526

MYC是一种转录因子,研究人员在WWP1的启动子中发现了MYC的反应原件,只要敲除这个反应原件,就可以降低WWP1的表达,从而减少PTEN的泛素化,让PTEN的抑癌功能能够正常执行。

3] Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent
tumor suppressor, Retrieved May 16, 2019

接下来,研究人员在人类前列腺癌细胞系中验证了MYC-WWP1-PTEN通路的正确性。之后,就是想办法抑制WWP1的活性了。直接删除WWP1的基因当然管用,但是,感谢神奇的西兰花,让研究人员有了更好的选择。

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(图源:foodnavigator-asia.com)

WWP1是通过和PTEN结合,才抑制PTEN的抑癌功能的。研究人员分析了吲哚-3-甲醇的分子模型,发现吲哚-3-甲醇和WWP1的结构看上去更加“天作之合”,这俩的结合可要比WWP1去骚扰PTEN来得更快。

研究人员首先证实了吲哚-3-甲醇的加入确实能够在细胞水平上阻止WWP1和PTEN的结合,下面就是激动人心的小鼠实验了。

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经过吲哚-3-甲醇治疗的小鼠,肿瘤明显缩小

研究人员给高表达MYC的前列腺癌小鼠进行了吲哚-3-甲醇注射治疗,治疗持续一个月。实验结果表明,吲哚-3-甲醇的治疗效果不错,抑制了PTEN的泛素化,激活了PTEN的抑癌功能,当然,更直观的是,小鼠的肿瘤重量和大小明显降低。

毫无疑问,这项研究为癌症治疗提供了新的靶点,尤其是对于PTEN水平较低的相关疾病来说,具有很好的应用前景。

至于吃蔬菜能不能抗癌这个问题嘛~本文的第一作者Yu-Ru
Lee博士说了,你得每天吃将近6磅的球芽甘蓝(也就是5.4431084斤),还得是生吃。。。6]

所以,还是等着研究人员的研究成果比较靠谱啊。。。

编辑神叨叨

当然,多吃蔬菜对身体好

参考文献:

1] Yu-Ru Lee, Ming Chen, Jonathan D. Lee, Jinfang Zhang, et al.
Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through
inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathwayJ]. Science, 2019.
DOI:10.1126/science.aau0159

2] Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B, et al. Understanding the
Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell ProliferationJ].
Science, 2009, 324: 1029-1033. DOI:10.1126/science.1160809

3] Papa A, Wan L, Bonora M, et al. Cancer-Associated PTEN Mutants Act
in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein FunctionJ].
Cell, 2014, 157: 595-610. DOI:10.1016/j.cell.2014.03.027

4] Huang H, Jeon M, Liao L, et al. K33-Linked Polyubiquitination of T
Cell Receptor-ζ Regulates Proteolysis-Independent T Cell SignalingJ].
Immunity, 2010, 33: 60-70. DOI:10.1016/j.immuni.2010.07.002

5] Clegg N J, Couto S S, Wongvipat J, et al. MYC Cooperates with AKT in
Prostate Tumorigenesis and Alters Sensitivity to mTOR InhibitorsJ].
PLOS ONE, 2011, 6. DOI:10.1371/journal.pone.0017449

6]

本文作者 | 王雪宁

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