据《印度教徒报》消息,印度理工学院(甘地纳格尔)的研究人员利用吲哚(Indole)设计了一种新化合物,可以靶向抑制幽门螺旋杆菌。该研究成果发表在2019年《Scientific
Reports》第9卷第1期。

厌氧催化

便便为何那么臭 新发现或对人类健康和畜牧业产生影响

胃癌是五种最为致命的癌症之一。根据世界卫生组织的统计,每年大约有75万患者死于这种疾病。这种疾病的主要原因被认为是幽门螺旋杆菌感染。目前,人们尚没有有效地治疗胃癌的方法,而且抗生素耐药性的不断扩散也使得治疗这种细菌感染变得更加复杂。如今,在一项新的研究中,来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员鉴定出这种细菌能够导致胃癌的两种机制。他们的发现可能导致人们开发出新的治疗方法。相关研究结果发表在2017年10月11日的CellHostMicrobe期刊上,论文标题为:FAU微生物学系主任NicoleTegtmeyer博士领导的一个国际科学家小组研究了幽门螺旋杆菌如何破坏胃部的保护层。这个保护层由紧密排列的上皮细胞组成,从而保护胃部不受胃酸的影响。如今,这些研究人员发现幽门螺旋杆菌分泌一种被称作HtrA的蛋白酶,它的作用就像一种武器那样能够穿透这个保护层。HtrA切割三种蛋白:闭合蛋白、紧密连接蛋白-8和上皮钙黏蛋白,从而破坏这个上皮细胞保护层。因此,幽门螺旋杆菌能够侵入更深的通常是不含病原体的组织层中,从而造成进一步的损伤。这种胃癌开始产生的第一阶段。然而,正如这些研究人员所发现的那样,在第一个阶段之后的那个阶段是更加危险的。被称作IV型分泌系统的针状突起物经激活后,作为分子注射器发挥作用。利用一种受体依赖性的机制,这些分子注射器穿过宿主细胞的基侧膜,注射一种细菌毒素,即CagA蛋白。注入的CagA随后会让宿主细胞发生重编程,使得它们潜在地发生癌变。这种蛋白的另一种作用是它阻止人免疫系统识别和消灭幽门螺旋杆菌—这是人胃部中的这种细菌长期存活下来的一个关键机制。一种治疗胃癌的新方法鉴于HtrA和CagA是理想的新药物靶标,Tegtmeyer博士期待这些发现将使得开发重要的新型抗菌疗法成为可能。这些研究人员已开始测试特异性的HtrA抑制剂。Tegtmeyer解释道,我们希望合适的活性试剂能够完全阻止感染或者抑制CagA注入。

不同于目前治疗中使用的代谢不稳定的苯并咪唑,吲哚基化合物是稳定的。只需对商用吲哚进行简单的化学改变,就可制成这种选择性抑制细菌酶的化合物。

合作团队发现,细菌通过降解色氨酸生成粪臭素,这一生化途径的最后一步依赖于一种此前未知的酶吲哚乙酸脱羧酶(IAD)。吲哚羧酸化合物脱羧是一种自由基反应,在化学上很难实现。据我们所知,只能由IAD完成。研究共同通讯作者赵惠民在电子邮件中告诉《中国科学报》记者。

自由基酶本身对氧气非常敏感,只有在肠道无氧的环境下才能够稳定和催化。而口腔中存在氧气,最多只是厌氧环境,为什么有些菌会发生这一化学反应呢?张雁推测,这可能是因为它们形成了一种生物膜。

:幽门螺旋杆菌分泌一种被称作HtrA的蛋白酶,它的作用就像一种武器那样能够穿透这个保护层。HtrA切割三种蛋白:闭合蛋白、紧密连接蛋白-8和上皮钙黏蛋白,从而破坏这个上皮细胞保护层。

幽门螺旋杆菌是一级致癌物。研究者合成了25种化合物,其中发现这种基于吲哚的化合物能够靶向作用于细菌繁殖所必须的次黄嘌呤磷酸脱氢酶(IMPDH),抑制其功能发挥。该研究团队正在建立小分子数据库,以搜寻一些感染性疾病的靶向目标。

遗传标志

在一个庞大的细菌基因组数据库中进行搜索分析后,研究小组发现了产生相同IAD的另外12种细菌。出乎意料的是,其中之一是从人口腔牙齿和牙龈之间的缝隙中分离出来的细菌。“这可以解释口臭的气味。”张雁说。

研究人员让IMPDH酶在大肠杆菌中表达,发现这种吲哚基化合物能够抑制75%的酶活动。下一步需要在更多的幽门螺杆菌感染的细菌系上进行研究,以验证这一结果。

粪臭素起源于细菌代谢,其产生的生化途径对了解人类健康及相关农业生产具有重要意义。厌氧细菌会将芳香氨基酸发酵成多种化合物,使其保持稳定的芳香环。当生活在厌氧环境(人/动物肠道)中的细菌产生这些化合物时,它们会在宿主体内累积,浓度达到亚毫摩尔,产生生理或病理效应。

“尽管这个化学反应和人类的生存环境以及畜牧业存在种种关联,但因为它对氧气非常敏感,因而了解它的催化机制具有很大的挑战性。”张雁说。他与美国伊利诺伊大学教授赵惠民、上海科技大学生命科学与技术学院iHuman研究所研究员赵素文团队等合作,聚焦研究厌氧菌里的自由基化学。

研究者称这只是感染类疾病靶向治疗的开始,IMPDH酶在分支杆菌、肺炎链球菌等很多病原菌中均可作为潜在的靶向目标。

js金沙官网登入,近日,一个中美合作团队感受到了成功带来的甜蜜气息:他们找到一种标志性的酶,可用于鉴定细菌产生的恶臭分子3-甲基吲哚粪臭素。研究结果或有助于研发抑制这种恶臭分子活性的方法。

研究人员利用比较基因组学的方法,发现吲哚乙酸脱羧酶或可作为一种遗传标记,用于鉴定产生粪臭素的环境细菌以及与人相关联的细菌。该成果增加了甘氨酰基自由基酶超级家族不断增长的化学库,将进一步对人类健康和畜牧业产生影响。

他表示,合作团队将继续研究IAD的催化机理及其在细菌代谢中的作用,研究与IAD有关的厌氧酶,进一步探索人体微生物菌群中厌氧菌产生的小分子化合物库,因为研究人员认为这些小分子很可能与人体健康息息相关。

相关论文信息:DOI: 10.1038/s41467-018-06627-x

甘氨酰自由基蛋白家族功能未知的成员还很多,作者表示,下一步,团队将继续探究这个蛋白家族的未解之谜。据了解,目前合作团队正在进行的另一项研究与饮食和放屁有关,其中涉及到肠道菌产生的一种重要的人体气体信号分子。该分子与癌症和发炎存在关联,我们正在了解其代谢通路。张雁透露。

据介绍,由于自由基没有配对的电子,很容易得到电子和失去电子,从而与任何其他物质反应,因此其寿命非常短暂,只有几毫秒甚至几微秒。“但生命进化过程中的一些酶可以通过蛋白折叠把自由基折叠到蛋白质中,从而让它不那么短命,甚至可能很稳定,催化很难的化学反应,如这项研究中的脱羧反应。”张雁说。

在理论上讲,识别出IAD将有助于开发一种抑制剂阻断其活性,从而抑制猪肉或粪便中粪臭素的产生。张雁说。它有助于解决粪便臭味和猪肉膻味的问题,还有助于解决牛群等反刍动物的大面积肺积水以及通过粪臭素吸引蚊子产卵从而传播疾病等问题。

他表示,合作团队将继续研究IAD的催化机理及其在细菌代谢中的作用,研究与IAD有关的厌氧酶,进一步探索人体微生物菌群中厌氧菌产生的小分子化合物库,因为研究人员认为这些小分子很可能与人体健康息息相关。

粪臭素是一种恶臭化合物,是人或动物粪便特有气味的来源。张雁说,当空气中的粪臭素达到0.00056ppm(百万分之一)或0.0030
mg/m3时,人的鼻子就能辨别出粪臭素独特的气味。

这篇论文中发现的新甘氨酸自由基酶——IAD正是如此。研究人员在大肠杆菌中表达了这种酶,然后喂给它一些吲哚乙酸盐,随后用气相色谱法确认所得到的“奖励”正是粪臭素。

对于如何抑制这种化学反应,从而阻止口臭,赵素文表示,抗生素的使用现在争议较大,目前只针对某一种细菌的抗生素还很少,不论广谱还是窄谱抗生素都可以杀死多种细菌,改变人体肠道菌群的结构,进而对健康造成不良影响。所以,最好还是养成良好的口腔卫生习惯。她说。

图片来源:天津大学供图

研究人员利用比较基因组学的方法,发现吲哚乙酸脱羧酶或可作为一种遗传标记,用于鉴定产生粪臭素的环境细菌以及与人相关联的细菌。该成果增加了甘氨酰基自由基酶超级家族不断增长的化学库,将进一步对人类健康和畜牧业产生影响。

粪臭素还能让一些猪肉制品散发出怪味,导致猪肉或猪油质量差。同时,它还是一种潜在的肺毒素,可能导致肺癌以及牛呼吸道疾病。此外,粪臭素作为诱导蚊子产卵的化合物,对丝虫病、日本脑炎和西尼罗河病毒等虫媒人感染病的发生和发展起着促进作用。

阻断活性

合作团队发现,细菌通过降解色氨酸生成粪臭素,这一生化途径的最后一步依赖于一种此前未知的酶——吲哚乙酸脱羧酶。“吲哚羧酸化合物脱羧是一种自由基反应,在化学上很难实现。据我们所知,只能由IAD完成。”研究共同通讯作者赵惠民在电子邮件中告诉《中国科学报》记者。

我们可以设计一些有效策略,比如可以用粪臭素产生菌的亲缘菌替代它们,或者用遗传改造过的缺失IAD的菌株来替代,并且可以注册为益生菌,也可以用特异的小分子抑制剂阻断IAD的反应途径。赵惠民说。

“在理论上讲,识别出IAD将有助于开发一种抑制剂阻断其活性,从而抑制猪肉或粪便中粪臭素的产生。”张雁说。它有助于解决粪便臭味和猪肉膻味的问题,还有助于解决牛群等反刍动物的大面积肺积水以及通过粪臭素吸引蚊子产卵从而传播疾病等问题。

鉴定出含有IAD的细菌后,可以考虑对其进行靶向清理。可以对菌或酶下药,阻断粪臭素的生成。赵素文说。

“粪臭素是一种恶臭化合物,是人或动物粪便特有气味的来源。”张雁说,“当空气中的粪臭素达到0.00056ppm或0.0030
mg/m3时,人的鼻子就能辨别出粪臭素独特的气味。”

这篇论文中发现的新甘氨酸自由基酶IAD正是如此。研究人员在大肠杆菌中表达了这种酶,然后喂给它一些吲哚乙酸盐,随后用气相色谱法确认所得到的奖励正是粪臭素。

便便为何那么臭。“我们可以设计一些有效策略,比如可以用粪臭素产生菌的亲缘菌替代它们,或者用遗传改造过的缺失IAD的菌株来替代,并且可以注册为益生菌,也可以用特异的小分子抑制剂阻断IAD的反应途径。”赵惠民说。

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便便为何那么臭。对于如何抑制这种化学反应,从而阻止口臭,赵素文表示,抗生素的使用现在争议较大,目前只针对某一种细菌的抗生素还很少,不论广谱还是窄谱抗生素都可以杀死多种细菌,改变人体肠道菌群的结构,进而对健康造成不良影响。“所以,最好还是养成良好的口腔卫生习惯。”她说。

便便为何那么臭。比如采用IAD的特异抑制剂。赵惠民举例说。他表示,IAD的催化反应是色氨酸降解途径中产生能量的最后一步,更好地理解这个代谢通路还有助于创造一种不适合粪臭素合成的环境。

甘氨酰自由基蛋白家族功能未知的成员还很多,作者表示,下一步,团队将继续探究这个蛋白家族的未解之谜。据了解,目前合作团队正在进行的另一项研究与饮食和放屁有关,其中涉及到肠道菌产生的一种重要的人体气体信号分子。“该分子与癌症和发炎存在关联,我们正在了解其代谢通路。”张雁透露。

未来,IAD可以作为判断粪臭素存在的标志。在未来新测序的细菌中要鉴定该酶是否存在只需要和这些功能已知的IAD进行序列比对,看活性口袋的残基是否保守即可。赵素文告诉《中国科学报》记者。

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据介绍,由于自由基没有配对的电子,很容易得到电子和失去电子,从而与任何其他物质反应,因此其寿命非常短暂,只有几毫秒甚至几微秒。但生命进化过程中的一些酶可以通过蛋白折叠把自由基折叠到蛋白质中,从而让它不那么短命,甚至可能很稳定,催化很难的化学反应,如这项研究中的脱羧反应。张雁说。

“比如采用IAD的特异抑制剂。”赵惠民举例说。他表示,IAD的催化反应是色氨酸降解途径中产生能量的最后一步,更好地理解这个代谢通路还有助于创造一种不适合粪臭素合成的环境。

尽管这个化学反应和人类的生存环境以及畜牧业存在种种关联,但因为它对氧气非常敏感,因而了解它的催化机制具有很大的挑战性。张雁说。他与美国伊利诺伊大学教授赵惠民、上海科技大学生命科学与技术学院iHuman研究所研究员赵素文团队等合作,聚焦研究厌氧菌里的自由基化学。

便便为何那么臭。便便为何那么臭。便便为何那么臭。粪臭素起源于细菌代谢,其产生的生化途径对了解人类健康及相关农业生产具有重要意义。厌氧细菌会将芳香氨基酸发酵成多种化合物,使其保持稳定的芳香环。当生活在厌氧环境中的细菌产生这些化合物时,它们会在宿主体内累积,浓度达到亚毫摩尔,产生生理或病理效应。

自由基酶本身对氧气非常敏感,只有在肠道无氧的环境下才能够稳定和催化。而口腔中存在氧气,最多只是厌氧环境,为什么有些菌会发生这一化学反应呢?张雁推测,这可能是因为它们形成了一种生物膜。

未来,IAD可以作为判断粪臭素存在的标志。“在未来新测序的细菌中要鉴定该酶是否存在只需要和这些功能已知的IAD进行序列比对,看活性口袋的残基是否保守即可。”赵素文告诉《中国科学报》记者。

便便为何那么臭。简单地说,我们的发现解释了动物粪便为什么会发出臭味的问题。研究共同通讯作者、天津大学生物化学家张雁在接受《中国科学报》采访时说。尽管人们一直以来知道粪臭素是由细菌色氨酸发酵而来,但在此之前,对催化其形成的酶却并不了解。

“简单地说,我们的发现解释了动物粪便为什么会发出臭味的问题。”研究共同通讯作者、天津大学生物化学家张雁在接受《中国科学报》采访时说。尽管人们一直以来知道粪臭素是由细菌色氨酸发酵而来,但在此之前,对催化其形成的酶却并不了解。

在新研究中,粪臭素恰巧是挥发性的,它的强烈气味是细菌代谢旺盛的标志,并且人体也已经演化出了对这种气味的敏感。赵惠民补充说,基于IAD的DNA序列,人们还可以通过DNA测序快速确定人体和环境样品中是否存在粪臭素产生菌。

■本报记者 冯丽妃

在一个庞大的细菌基因组数据库中进行搜索分析后,研究小组发现了产生相同IAD的另外12种细菌。出乎意料的是,其中之一是从人口腔牙齿和牙龈之间的缝隙中分离出来的细菌。这可以解释口臭的气味。张雁说。

近日,一个中美合作团队感受到了成功带来的甜蜜气息:他们找到一种标志性的酶,可用于鉴定细菌产生的恶臭分子3-甲基吲哚——粪臭素。研究结果或有助于研发抑制这种恶臭分子活性的方法。

便便为何那么臭。粪臭素还能让一些猪肉制品散发出怪味(公猪膻味),导致猪肉或猪油质量差。同时,它还是一种潜在的肺毒素,可能导致肺癌以及牛呼吸道疾病。此外,粪臭素作为诱导蚊子产卵的化合物,对丝虫病、日本脑炎和西尼罗河病毒等虫媒人感染病的发生和发展起着促进作用。

《中国科学报》 (2018-11-12 第3版 国际)

“在新研究中,粪臭素恰巧是挥发性的,它的强烈气味是细菌代谢旺盛的标志,并且人体也已经演化出了对这种气味的敏感。”赵惠民补充说,“基于IAD的DNA序列,人们还可以通过DNA测序快速确定人体和环境样品中是否存在粪臭素产生菌。”

鉴定出含有IAD的细菌后,可以考虑对其进行靶向清理。“可以对‘菌或酶’下药,阻断粪臭素的生成。”赵素文说。

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